Побочные эффекты химиотерапии в онкологии.
Профилактика и преодоление при помощи лекарственных растений.

Почему возникают побочные эффекты химиотерапии? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно понять, как вообще работает химиотерапия.
Давным-давно, много тысячелетий назад люди уже стали задумываться, а откуда вообще берутся болезни. Стоились самые разные, подчас весьма парадоксальные и смешные для современного человека предположения. Однако уже тогда находились мудрецы, которые предполагали наличие каких-то маленьких «вредоносных червей» («Чжуд-ши»), вызывающих болезни, которые мы сейчас называем инфекционными. И только в конце XVII века Антони ван Левенгук соорудил микроскоп и увидел этих самых «червей». Для того чтобы понять, что именно они, микробы, являются причиной болезни, понадобилось еще почти 200 лет. И только в 1891 году русский ученый Д.Л. Романовский из Петербурга обратил внимание, что хинин прямо повреждает малярийный плазмодий. До этого считалось, что медикаменты стимулируют защитные силы. Подхватив идею Романовского, П. Эрлих взялся за разработку лекарств, которые бы могли прямо повреждать чужеродную клетку.

Использование таких средств он и назвал химиотерапией. Основной идеей химиотерапии является создание такого вещества, которое пагубно действует на чужую клетку, не повреждая при этом свою. Вполне понятно, что найти «десять отличий» между бактерией или простейшим микроорганизмом и клеткой человека довольно легко, так как они принадлежат к совершенно разным биологическим видам. Они используют разные субстраты питания, разные ферментные системы, разные способы получения энергии и так далее. Поэтому Эрлих достиг больших успехов в лечении инфекционных заболеваний.
А вот с онкологией оказалось все не так просто. Даже во времена Эрлиха, глядя в микроскоп на срез опухоли было очевидным, что злокачественная клетка отличается от здоровой. Раковая клетка имеет, как правило, другой размер и форму, часто имеет в цитоплазме несколько ядер, при этом многие ядра находятся в различных фазах митоза. Вполне объяснимо, что исследователи начала ХХ века провели тесную параллель между злокачественной клеткой и простейшими паразитами, например, малярийным плазмодием.

 

И сделали логичный вывод, что химиотерапия будет действовать на злокачественную клетку так же, как и на возбудителей инфекции. Произвели попытку лечения, и… Их попытка провалилась.
Возникает вопрос: почему? Объяснение очевидно. Как бы сильно злокачественная клетка не отличалась от здоровой, и как бы сильно нам не хотелось видеть в ней чужеродного паразита, все же она остается плотью от плоти того же самого организма, что и здоровая. То есть имеет те же субстраты для питания, те же ферментные системы и такие же пути получения энергии.
Отличия, тем не менее, есть. Первое кардинальное отличие – это постоянное ничем не контролируемое деление. Здоровая клетка делится ограниченное число раз, обычно не более 30. Природа посчитала, что такое количество делений безопасно с точки зрения генетических поломок. А вот после этого вероятность извращения генотипа нарастает. Поэтому в хромосомном аппарате клетки стоит природный «счетчик — ограничитель» количества митозов, который по достижении предельного числа делений запускает механизм естественной гибели клетки, который называется апоптоз.
Чтобы понимать, почему побочные эффекты химиотерапии поражают те или иные здоровые органы и ткани, нужно знать, что в первую очередь повреждаются клетки, которые активно делятся, размножаются. В этом отношении здоровые стволовые клетки во многом напоминают раковые. Таковыми, например, являются клетки костного мозга, из которых развиваются эритроциты и лейкоциты, и сами клетки крови; клетки слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, дыхательной системы; клетки репродуктивных органов яичников и яичек, а также клетки кожного эпидермиса и волосяных фолликулов.
И наоборот, клетки сформировавшиеся, завершившие свою дифференцировку, практически не делятся и химиотерапией повреждаются в меньшей степени. В этом, кстати, заключается причина нечувствительности высокодифференцированных раков к химиотерапии.
Почему страдают именно делящиеся клетки? Это происходит потому, что химиопрепараты бьют по двум точкам.
Первая – это ДНК клетки, структура, в которой закодирована вся клетка, что называется, с ног до головы. На основе ДНК идет синтез всех белков клетки. И во время деления материнская клетка раздает двум дочерним совершенно одинаковый набор хромосом (ДНК). Любые повреждения ДНК препятствуют дальнейшему делению клетки.
Кроме того, химиопрепараты могут повреждать специальные клеточные органеллы – микротрубочки – которые делят материнскую ДНК на две равные части, растаскивая их в разные стороны.
Вторая категория химиопрепаратов имеет другой механизм действия. Они называются антиметаболитами, или субстратными антиметаболитами. Любая активно делящаяся клетка из себя одной создает точно такие же две. Значит, ей нужен для этого строительный материал. Этот самый строительный материал для каждого типа клеток свой, строго специфичен. Если в молекуле строительного материала изменить хотя бы один радикал, это будет уже другое вещество. Клетка, обманутая сходством, может его захватить и перетащить внутрь себя. Однако там этот нестандартный кирпич, вставший на чужое место, разрушает гармонию всей конструкции.
Возникает вопрос, почему химиотерапия, действующая без всякого различия, как на раковую клетку, так и на здоровую активно делящуюся клетку, все же убивает опухоль полностью (в идеальном случае), а здоровые клетки, хоть и погибают, но далеко не все. Что, собственно, и делает само явление химиотерапии приемлемым в медицине.
И если глубоко не вдаваться в биологию клетки, можно сказать, что различия между здоровой и раковой клеткой появляются из-за недоразвития или из-за потери последней признаков и свойств, характерных для ее здорового родственника. Так, например, теряются особенности структуры клетки, ее иммунологические признаки, становятся дефектными энергосистемы и так далее. То есть изначально раковая клетка значительно более слаба, нежели здоровая, как бы не парадоксально это звучало на первый взгляд. И, самое главное, дефектный хромосомный аппарат раковой клетки нередко имеет ущербный, неправильно работающий участок, отвечающий за синтез ферментов, защищающих клетку от химических веществ. Этот участок хромосомного аппарата называют MDR – ген (от английского Multi Drug Resistance gene – ген, ответственный за нечувствительность к различным химикатам).
К сожалению, нельзя сказать, что нормально работающие системы защиты здоровой клетки полностью делают ее нечувствительной к химиотерапии. Есть ряд систем организма в принципе очень чувствительных к любой интоксикации. Например, системы детоксикации – печень и почки, – пропускающие любую отраву через себя дабы обезопасить от нее весь организм. Системы с повышенным энергообменом – сердце и нервная ткань, — часто испытывающие токсический пресс во время химиотерапии.
Таким образом, возникновение побочных эффектов при проведении химиотерапии онкологических больных связано со спецификой противоопухолевого эффекта препаратов, их низкой избирательностью, необходимостью поддерживать достаточно высокую терапевтическую дозу, то есть всем тем, что делает химиотерапию химиотерапией. К сожалению, побочные эффекты – это та цена, которую приходится платить за лечебный эффект. Чем большего хочешь получить, тем больше придется заплатить.

 

Какие они бывают.

Побочные эффекты химиотерапии различают по времени их возникновения после начала приема. Условно выделяют непосредственные, ближайшие и отсроченные побочные эффекты.
К непосредственным, проявляющимся сразу или в течение первых суток, относятся тошнота, рвота, диарея, лихорадка, повышение температуры тела.
Ближайшие побочные реакции проявляются в течение 7-10 дней (подавление костномозгового кроветворения, снижение уровня лейкоцитов, эритроцитов, диспептический синдром, неврологические, аутоиммунные нарушения, токсические поражения органов).
Отсроченные побочные эффекты возможны через несколько недель и более после окончания курса лечения.

Побочные эффекты:

1. Поражения ЖКТ

a. стоматит
b. эзофагит
c. гастрит
d. энтероколит
e. Дисбиоз с грибковым поражением
f. Тошнота
g. Анорексия
h. Поражение печени

2. Поражение системы крови

a. анемия
b. лейкопения
c. нейтропения (фебрильная лихорадка)

3. Иммунодефицит (частые инфекции дыхательных путей, рецидивирующий герпес, грибковые инфекции)

4. Почечные нарушения (нарушение частоты мочеиспускания, появление белка, лейкоцитов, эритроцитов в моче)

5. Угнетение функций репродуктивных органов

a. недостаточность яичников, нарушение менструального цикла
b. недостаточность яичек, нарушения сперматогенеза

6. Поражение нервной системы

a. Нарушения сознания
b. Полинейропатии

7. Поражение сердца

8. Поражения дыхательной системы

9. Дерматиты

10. Выпадение волос

11. Аллергические реакции

Как измерить их тяжесть.

Различают пять степеней интенсивности побочного действия:

Степень 0 — нет изменений самочувствия больного и лабораторных данных.

Степень 1 — минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного; лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции.

Степень 2 — умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции.

Степень 3 — резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.

Степень 4 — опасна для жизни; требует немедленной отмены химиотерапии.

Оценка каждого конкретного показателя, например, уровня гемоглобина или трансаминаз в крови, выраженности расстройств стула и мочеиспускания, приводится в соответствии рекомендациями специалистов ВОЗ и Международного противоракового союза.

Как зависят побочные эффекты от применяемого препарата

Для разных медикаментов, применяемых для химиотерапии, характерен в большей степени тот или иной побочный эффект, а также разная частота возникновения и тяжесть токсических реакций. Так, например, «чемпионами» по кардиотоксичности являются антрациклины (доксорубицин), почки в большей мере страдают при применении препаратов платины (карбоплатин), для таксолов (таксотер, паклитаксел) характерны нейтропенические реакции и алопеция. Особенности токсического действия отдельных препаратов можно увидеть в таблице 1.

Таблица 1. Основные токсические эффекты отдельных химиотерапевтических препаратов.

Препарат
Клинические проявления токсичности
Блеомицин (Бленоксан)
Пульмониты, лихорадка, реакции гиперчувствительности, мукозит, десквамация
Карбоплатин (Параплатин)
Миелосупрессия, тошнота и рвота
Цисплатин (Платинол)
Нефротоксичность, очень сильная тошнота и рвота, нейротоксичность
Циклофосфамид (Цитоксан), Ифосфамид (Голоксан)
Миелосупрессия, геморрагический цистит (Ифосфамид), умеренная или сильная тошнота и рвота, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона
Цитарабин (Цитозар)
Миелосупрессия, мукозит, сильная тошнота и рвота, нейротоксичность, конъюнктивит
Дакарбазин
Сильная тошнота и рвота, миелосупрессия, лихорадка, флебит
Даунорубицин (Рубомицин), Доксорубицин (Адриамицин)
Миелосупрессия, кардиотоксичность, выраженная тошнота и рвота, алопеция,
некроз при экстравазальном попадании
Этопозид, VP-16 (Вепезид)
Миелосупрессия, гипотензия при быстром введении
5-Фторурацил
Миелосупрессия, мукозит, диаррея, флебит
Метотрексат
Миелосупрессия, мукозит, нефротоксичность светочувствительность
Митоксантрон (Новантрон)
Миелосупрессия, умеренная тошнота и рвота, кардиотоксичность
Мустарген (Мехлорэтамин)
Миелосупрессия, сильная тошнота и рвота
Винкристин (Онковин), Винбластин
Нейротоксичность (винкристин), некроз при экстравазальном введении, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, миелосупрессия (только винбластин)

Существенное влияние на вероятность возникновения побочных эффектов оказывает суммарная доза препарата и длительность его применения. Например, было показано, что применение схем ПХТ, содержащие менее 8 г циклофосфана на курс, оказываются малотоксичны для ткани яичников – аменорея наступает лишь у 10,5% женщин. Если же курсовая доза циклофосфана превышает 8 г, то аменорея возникает уже у 25,6% пациенток
Комбинации различных медикаментов характеризуются усилением токсичности. Так, например, при применении одной платины алопеция 2-4 степени развивается у 25% больных, а при добавлении к платине паклитаксела возрастает до 86%  Таблица 2 позволяет создать себе представление о побочных реакциях, возникающих при применении некоторых сочетаний препаратов химиотерапии в составе одной схемы.

Таблица 2. Основные токсические эффекты различных схем химиотерапии

Побочные эффекты

% больных

АТ*

NT*

NAC*

FАС*

Лейкопения III–IV степени

82

48,4

47,2

10,4

Нейтропения III–IV степени

67

60,2

65,2

62,2

Фебрильная нейтропения

1,2

1,0

2,7

2,2

Артралгия/миалгияI–IV степени

94

30,2

23,2

 

Артралгия/миалгия III–IV степени

4,4

1,0

2,7

 

Периферическая нейропатия I–IV степени

8,8

30,7

23,2

0

Периферическая нейропатия III–IV степени

0

2,0

0

0

Тошнота, рвота III–IV степени

27

14,3

8,5

81,9

Диарея I–II степени

1,8

0

0

0

Запоры

0

24,7

23,2

24,5

Стоматит I–IV степени

41

6

0

6.2

Стоматит III–IV степени

6

0

0

6.2

Алопеция III–IV степени

92

66,0

78

89,5

Относительное снижение фракции выброса левого желудочка более 20%

15

5,2

10

13,8

*АТ — доксорубицин + таксол, NT — навельбин + таксол, NAC — навельбин + доксорубицин + циклофосфамид, FAC — 5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид