\"http://2.bp.blogspot.com/_sIkthNyVqtA/S5RfiTp-LwI/AAAAAAAAACg/hK0mQgXI1pw/S220/hopscard.jpg\"Хмель – одно из двух (наряду с солодкой) наиболее сильных эстрогенопозитивных растений. Именно этот факт объясняет многочисленные показания к применению растения в народной медицине при различного рода расстройствах и болезнях, связанных с дефицитом эстрогенов в женском организме. Зная такую особенность растения, мы регулярно включаем его в состав сборов для лечения рака предстательной железы.

Хмель и эстрогены.

Эстрогенную активность хмеля исследовали методом Аллена-Дойзи на кастрированных мышах и инфантильных крысах. У крыс экстракт хмеля вызывает появление эструса или проэструса. Активность 1 кг сухого хмеля, экстрагированного водой, составила 1000 мышиных единиц (равно 100 мг эстрона), что в 10 раз меньше, чем у солодки. Наиболее активной оказалась фенольная фракция хмеля, обладающая эстрогенной активностью, равной 25000 мышиных единиц (на 1 кг сухого хмеля). Фенольная фракция в дозе 10 – 30 мг на мышь и 20 — 40 мг на крысу вызывала эстрогенный эффект у 80% животных. В гениталиях обнаруживались изменения, характерные для эстрогенного действия: влагалище было заполнено студенистой жидкостью, рога матки утолщены, масса гениталий подопытных животных была в 2,7 раза выше, чем у контрольных животных.

Liu J. и соавт. изучали эстрогенную активность 8 растений, наиболее часто используемых в лечении менопаузальной симптоматики. Метанольные экстракты красного клевера (Trifolium pratense L.), прутняка (Vitex agnus-castus L.) и хмеля (Humulus lupulus L.) показали выраженную способность конкурентно связываться с ERalpha и ERbeta. На культуре Ishikawa (эндометриальные клетки) красный клевер и хмель продемонстрировали эстрогенную активность, как показала индукция активности щелочной фосфатазы (AP) и апрегуляция мРНК рецептора к прогестерону (PR). Прутняк также стимулировал экспрессию PR, но индукции активности AP не наблюдалось. В клетках рака молочной железы S30, pS2 (презенелин-2), другой эстроген-индуцибельный ген, оказался простимулированным в присутствии красного клевера, хмеля и прутняка [5].

Overk CR, и соавт. По причине того, что заместительная гормонотерапия ассоциируется с риском развития рака молочной железы и эндометрия, весьма актуальным является поиск средств альтернативного лечения менопаузальных расстройств. Соплодия хмеля (Humulus lupulus L.) содержат пренилфлаванон, 8-пренилнарингенин (8-PN), основной эстрогеновый конституент, что было подтверждено с использованием масс-спектрометрического скрининга лигандов эстрогеновых рецепторов. Экстракты хмеля и красного клевера и их отдельных веществ, включая 8-PN, 6-пренилнарингенин (6-PN), изоксантохумол (IX) и ксантохумол (XN) из хмеля, а также дайдзеин, формононетин, биоханин A и генистеин из клевера сравнивались с использованием разных методик, ориентированных на эстрогены. Доза IC50 связывания с ЭР – альфа и бета была 15 и 27 мкг/мл, соответственно, для хмеля и 18.0 и 2.0 мкг/мл, соответственно, для экстракта красного клевера. Оба экстракта, генистеин и 8-PN активировали эстроген-отвественный элемент (ERE) в клетках Ishikawa, тогда как экстракты, биоханин A, генистеин и 8-PN отчетливо индуцировали ERE-люциферазную экспрессию в клетках MCF-7. Экстракты хмеля и красного клевера, так же как и 8-PN апрегулировали мРНК прогестероновых рецепторов (PR) в клетках Ishikawa. В клетках MCF-7 мРНК прогестероновых рецепторов была апрегулирована экстрактами, биоханином A, генистеином, 8-PN и IX. Два экстракта имели EC50 в дозе 1.1 и 1.9 мкг/мл, соответственно, по индукции щелочной фосфатазы. ERE-люциферазная индукция в клетках Ishikawa и MCF-7 экстрактами хмеля и красного клевера и их конституентами [8].

Izzo G, Soder O, Svechnikov K. 8-пренилнарингенин и изоксантохумол, пренилфлавоноиды, обнаруженные в хмеле (Humulus lupulus, Cannabaceae), который традиционно добавляется в пиво для придания ему вкуса и горечи. Как ранее докалдывалось, эти флавоноиды могут вызывать эндокринные нарушения. Исследовалось влияние 8-пренилнарингенина и изоксантохумола на стероидогенез, активированный человеческим хорионическим гонадотропином (hCG) в первичной культуре клеток Лейдига крысы на различных стадиях развития. В данном исследовании впервые продемонстрировано, что пренилфлавоноиды 8-пренилнарингенин и изоксантохумол вызывают комплексный эффект на стероидогенез в клетках Лейдига. Данные вещества подавляли hCG-стимулированную продукцию андрогенов клетками Лейдига на всех стадиях их развития, процесс, ассоциированный со снижением способности клеток продуцировать цАМФ. Однако, эти похожие вещества апрегулировали hCG-актвированную StAR экспрессию в клетках-предшественниках (PLC) и незрелых (ILC), но не во взрослых типах клеток Лейдига (ALC). 8-пренилнарингенин и изоксантохумол были неспособны подавлять продукцию андрогенов, активированную экзогенной цАМФ, (Bu)(2) цАМФ, в ALC и ILC, но синергично стимулированный андрогенез в PLC. Полученные данные означают, что 8-пренилнарингенин и изоксантохумол воздействуют на цАМФ-зависимый внутриклеточный транспорт холестерина в митохондрии [4].

Milligan SR, и соавт.Женские цветки хмеля длительное время используются в качестве консервирующего и вкусового ингредиента пива, но они также используются в разные средства для увеличения молочных желез Исследовалась относительная эстрогенная, андрогенная и прогестогенная активность известных фитоэстрогенов, 8-пренилнарингенина и структурно связанных флавоноидов хмеля. 6-пренилнарингенин, 6,8-дипренилнарингенин и 8-геранилнарингенин проявили некоторую эстрогенность, но их сила была ниже 1% от активности 8-пренилнарингенина. 8-пренилнарингенин жестко конкурирует с 17бета-эстрадиолом за связь с обоими типами эстрогеновых рецепторов. Никакие из веществ (ксантохумол, изоксантохумол, 8-пренил-нарингенин, 6-пренилнарингенин, 3\’-геранилхалконарингенин, 6-геранилнарингенин, 8-геранилнарингенин, 4\’-O:-метил-3\’-пренилхалконарингенин и 6,8-дипренилнарингенин) ни полифенольный экстракт хмеля не проявили ни прогестагенной, ни андрогенной активности. Эти результаты показывают, что эндокринные свойства хмеля и его продуктов связаны с высокой эстрогенной активностью 8-пренилнарингенина [6].

Monteiro R, и соавт. Изучалось действие пренилфлавоноидов хмеля ксантохумола, изоксантохумола и 8-пренилнарингенина на активность и экспрессию фермента ароматазы (эстрогенсинтазы). Исследовался эффект различных типов пива, содержащего эти прениловые флавоноиды. Активность ароматазы определялась по высвобождению тритиевой воды в ходе превращения [(3)H]андростендиона в эстрон. Экспрессия ароматазы определялась на ПЦР. Данное исследование проводилось в линии клеток хорионкарциномы JAR. Исследуемые пренилфлавоноиды были способны подавлять синтез эстрогенов, была определена IC(50), не было обнаружено эффекта по отношению к экспрессии ароматазы. Лагер, безалкогольное пиво, крепкое пиво и крепкое пиво богатое ксантохумолом (200 мкл/мл) отчетливо снижали активность ароматазы. В заключение, пренилфлавоноиды были способны модулировать активность ароматазы, понижать синтез эстрогенов, что возможно имеет смысл использовать в профилактике эстроген-зависимых заболеваний [7].

Немногочисленные экспериментальные исследования не обнаружили у хмеля существенного влияния на уровни андрогенов у лабораторных животных, что невыгодно отличает хмель от солодки.

Хмель и рак предстательной железы.

Известно, что хмель применяется в народной медицине для лечения рака печени. Прочно укоренившееся представление о том, что эстрогены и их синтетические аналоги обладают выраженной гепатотоксичностью, имеет под собой веские и бесспорные основания. Что же это, противоречие или еще один парадокс применения лекарственных растений? Эстрогенопозитивное действие хмеля, как и гепатопротективное можно считать доказанными. Точно с таким же феноменом мы сталкиваемся на примере солодки, только в еще более гипертрофированном варианте. Мало того, что солодка в 10 раз более активна, чем хмель, как эстроген, так она еще и самое часто применяемое растение в составе печеночных сборов, применяемых в восточной медицине. Продолжая цепь аналогий между этими растениями, можно ожидать наличия у хмеля прямой противоопухолевой активности в отношении рака предстательной железы. Что говорит об этом эксперимент?

Известно, что промоция апоптоза в раковых клетках потенциально может привести к регрессу и улучшить прогноз гормонорефрактерного рака предстательной железы. Как показали Deeb D и соавт., ксантохумол (XN), прениловое производное халкона, полученного из хмеля, продемонстрировал сильную противоопухолевую активность в отношении различных типов раковых клеток. В данном исследовании изучались эффект подавления роста и апоптоз-индуцирующая активность XN в отношении гормоночувствительных и гормонорефрактерных линий клеток рака простаты человека. Исследование клеточной индекса роста/жизнеспособности (MTS) показало, что клетки рака предстательной железы высокочувствительны к XN в концентрации 20-40 ?M. Основным путем гибели злокачественных клеток был апоптоз, развивавшийся, как это было показано, за счет связывания аннексина V-FITC, расщепление PARP-1, активации прокапсаз -3, -8 и -9, митохондриальной деполяризации и высвобождения цитохрома С из митохондрий. Индукция апоптоза ксантохумолом была связана с подавлением сигнальных белков Akt, NF-?B и mTOR, а также NF-?B-регулируемого антиапоптотического Bcl-2 и сурвайвина. Эти данные подтверждают необходимость изучения ксантохумола в качестве средства лечения гормонрефрактерного метастатического рака предстательной железы [2].

Ксантохумол (X), изоксантохумол (IX), 8-пренилнарингенин (8PN) и 6-пренилнарингенин (6PN), прениловые флавоноиды хмеля (Humulus lupulus L.) были изучены Delmulle L и соавт. на цитотоксичность и механизм, благодаря которому они вызывают клеточную гибель в ходе инкубации с клеточными линиями рака предстательной железы PC-3 и DU145. Все вещества вызывали клеточную гибель в отсутствии активации капсазы-3 и типичных апоптотических морфологических функций. Основной панкапсазный ингибитор zVAD-fmk не мог предотвратить данный вид клеточной гибели. Кроме того наблюдалось формирование вакуолей в клетках PC-3, обработанных IX и 6PN, а также в клетках DU145, обработанных IX, 8PN и 6PN, что может означать индукцию аутофагии и последующую клеточную гибель. Результаты показывают, что прениловые флавоноиды хмеля (IX, 8PN, 6PN), но не пренилхалконы (X), индуцируют капсаза-независимые формы клеточной гибели, вероятно за счет аутофагии. Таким образом, IX, 8PN и 6PN являются возможными кандидатами для дальнейшей разработки средств лечения рака простаты [3].

Целью исследования Colgate EC и соавт. явилось изучение противоопухолевых эффектов ксантохумола (XN), основного пренилового флавоноида хмеля, в отношении рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии простаты. Линии клеток BPH-1 и PC3 использовались в эксперименте для воспроизведения ДГПЖ и рака простаты. В обоих случаях (BPH-1 и PC3 клетки) XN и продукт его окисления XAL снижали жизнеспособность клеток в зависимости от дозы (2,5-20 мкM), что было зафиксировано на MTT, и приводило к возрастанию уровня клеток, находящихся в раннем и позднем апоптозе, что в свою очередь оценивалось по аннексину V и определению мультикапсаз. Воздействие XN и его окисленным производным также приводило к изменениям в клеточном цикле в обеих клеточных линиях, в виде повышения пика G1 после 48 часов обработки. Вестерн-блоттинг подтвердил активацию проапоптотических белков Bax и p53. XN и его производное явились причиной снижения активности NFkappaB. Вывод: XN и его окисленное производное XAL могут послужить потенциальным средством для хемопрофилактики гиперплазии и канцерогенеза простаты. Эффект связан с активацией апоптоза и угнетением NFkappaB в клеточной линии BPH-1 [1].

Таким образом, мы обнаруживаем экспериментальное подтверждение противоопухолевого эффекта хмеля при раке предстательной железы. Для этого задействуются, как минимум, два механизма: индукция апоптоза опухолевых клеток и воздействие на эстрогеновые рецепторы.

Проказы хмеля и солода.

И еще немного, что называется, на закуску. Разумеется, нас не мог не заинтересовать вопрос: каким образом влияет (и влияет ли) употребление пива, напитка, содержащего изрядную долю хмеля, на риск развития рака простаты. Вопрос, что называется, отнюдь не праздный. С одной стороны, пиво относится к напиткам массового употребления, и если какое-либо влияние имеется, то оно касается огромного числа людей во всем мире, что не может не отражаться на экономической, социальной, демографической ситуации во многих странах. С другой стороны, известно, что регулярное употребление пива, содержащего хмель, оказывает на организм мужчины отчетливое негативное эстрогеноподобное действие. Логично было понадеяться, что худа без добра не бывает, и хмель окажет свое онкопрофилактирующее действие. Так, что же происходит на самом деле?
Zhihong Gong, Alan R. Kristal, и соавт. провели исследование, в котором случайно отобранным мужчинам 55 лет и старше с нормальным ректальным исследование простаты и ПСА ниже 3 нг/мл в течение 7 лет давали финастерид в дозе 5 мг/день (ингибитор 5-альфа-редуктазы) или плацебо. Изучалась зависимость частоты возникновения рака предстательной железы в зависимости от типа, частоты и количества употребляемых спиртных напитков. В исследовании участвовало 18880 мужчин. Спустя семь лет на заключительном обследовании мужчинам, у которых обнаруживалось изменение характера простаты при пальцевом ректальном исследовании и повышение ПСА выше 4 нг/мл делали пункционную биопсию железы. Если обнаруживалась аденокрацинома, то все случаи распределялись на две группы – высокоинвазивный рак (сумма Глиссона = 7-10) и низкоинвазивный рак (сумма Глиссона = 2-6)

Употребление пива в больших количествах (в пересчете на чистый алкоголь 50 и более г в день, что примерно равно 1-1,5 л, не менее 5 дней в неделю) приводит к отчетливому существенному повышению риска высокоинвазивного рака простаты в обеих группах (около 189%). В группе плацебо злоупотребление вином связывалось с 79% возрастанием риска низкодифференцированного рака простаты (P=0.03), тогда как в группе получавшей финастерид злоупотребление пивом приводило к возрастанию риска развития того же типа рака на 103% (P<0.0001) [9].

Таким образом, надежда любителей пива на то, что хотя бы в плане профилактики доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы простаты пиво окажется полезным, с треском провалилась.