Фитоэстрогены в онкологии

История применения растений, содержащих фитоэстрогены, по своей протяженности сравнима с историей фитотерапии, а значит и медицины как таковой. Масса растений, находящих свое упоминание в древних трактатах, — шалфей, солодка, анис, душица и др., — содержат флавоноиды, обладающие свойствами фитоэстрогенов. В частности, известен тот факт, что для повышения рождаемости после различных войн, эпидемий и других катаклизмов с убылью населения в древнем Египте женщинам детородного возраста давали шалфей. Безусловно, понятия о феномене эндокринной регуляции в том виде, который имеется сейчас, сформировались в масштабах истории медицины совсем недавно. И тем более молодым оказывается и вопрос о фитоэстрогенах. Эти вещества очень долго оставались в тени алкалоидов и гликозидов, веществ, демонстрирующих мощные и быстронаступающие эффекты в человеческом организме. В эйфории от их «сильнодействия» фармакология последних 100 – 150 лет была преимущественно ориентирована на выделение чистых алкалоидных и гликозидных субстанций из растений и их синтез. Такой акцент сделал современную аптеку тем, чем она сейчас и является, со всеми положительными и отрицательными сторонами. Однако последние десятилетия ознаменованы более пристальным вниманием к растительным веществам, действующим мягко, из-за чего они, собственно, и оставались долго в тени, и даже назывались балластными.

История научного интереса к фитоэстрогенам начинается примерно с 30-х годов прошлого века, когда появились первые сообщения об изменениях эструса у самок некоторых животных, избирательно поедающих некоторые виды растений. Известна так называемая «клеверная болезнь», впервые описанная у овец в Австралии, преимущественно питавшихся клевером. В результате чего страдала их плодовитость.

Другой факт касается разведения гепардов в питомниках, куда животные помещались для восстановления исчезающей популяции. Получая питание вне естественной среды обитания из рук человека, животные демонстрировали нарушение фертильности. Анализ диетических особенностей выявил избыточное содержание соевых продуктов. После устранения «соевого перекоса» положение выправилось.

Предположения о влиянии растений подтвердились в эксперименте на животных. Позднее путем химического анализа было установлено, что гормональная активность растений связана с наличием в их составе веществ, близких по строению к эстрадиолу. В связи с этим гормоноактивные вещества получили название фитоэстрогенов. Далее после появления сообщений о том, что у сборщиц хмеля происходят нарушения менструального цикла вплоть до временной аменореи, было выдвинуто предположение о похожем влиянии и на человеческий организм.

Несколько позднее по времени проблема фитоэстрогенов приобрела новый качественный оттенок. А именно, фитоэстрогены стали рассматриваться, как средство профилактики гормонозависимых опухолей – рака молочной железы и рака предстательной железы. Изменение научного акцента произошло на волне всеобщего интереса к так называемому «японскому феномену». Суть его заключается в том, что японки значительно реже, нежели жительницы Европы и США, болеют раком молочной железы. После того, как стало ясно, что решающее влияние оказывает стереотип питания, были выделены его особенности. Они заключаются в употреблении большого количества морепродуктов, водорослей, рыбы, а также овощей и особенно сои. В последствии из сои были выделены флавоноиды генистеин и дайдзеин, для которых на большом экспериментальном материале была доказана активность по отношению к гормональной сфере. Был открыт факт связывания флавоноидов с эстрогеновыми рецепторами, модулирующее влияние на эти рецепторы, изменение под действием фитоэстрогенов активности ферментов, участвующих в различных этапах синтеза половых стероидов и их печеночного и внепеченочного превращения. Были проведены исследования, расширяющие сферу изучения фитоэстрогенов как в сторону поиска других веществ в составе растений, обладающих аналогичными свойствами, так и с точки зрения углубления знаний в отношении их влияний на другие гормональные процессы. Был существенно расширен круг онкологической и неонкологической патологии, при которой ожидалось получение положительных эффектов от применения фитоэстрогенов. В частности, изучена и обоснована роль фитоэстрогенов, как средства профилактики и лечения постменопаузальных проблем – остеопороза и дистрофии слизистых половых органов.

По мере углубления медицинских знаний о фитоэстрогенах, были установлены также и негативные аспекты их влияния на организм. Их нужно рассматривать в двух вариантах. Во-первых, это влияния, связанные с поступлением фитоэстрогенов в организм в процессе специфической трудовой деятельности или условий проживания. В данном контексте вещества принято называть не фито-, а ксеноэстрогенами, подразумевая гораздо более широкую группу веществ, обладающих проэстрогенной активностью, таких как продукты промышленного загрязнения или медикаменты нерастительного происхождения. А во-вторых, как это ни печально, аспекты неверного применения или чрезмерного увлечения препаратами (чаще всего БАДами), содержащими фитоэстрогены. Так, например, чрезмерное употребление БАДов, содержащих генистеин, приводило к появлению гиперпластических процессов в эндометрии.

В настоящее время процесс углубления знаний о фитоэстрогенах продолжается. Можно сказать, что в основном сформировался список растительных веществ, обладающих свойствами фитоэстрогенов. В главных аспектах раскрыты закономерности фармакологии данной группы веществ. Отработаны методики определения количества и качества фитоэстрогенов в средах организма, в растительном сырье и в готовых препаратах. Учитывая сложившуюся на настоящий момент тенденцию, можно смело утверждать, что мы вправе рассчитывать на получение еще более интересной информации в самые ближайшие годы.

Содержание

Введение.
Классификация фитоэстрогенов
Фармакологические эффекты ФЭ, связанные с эндокринной регуляцией
Селективная модуляция эстрогеновых рецепторов.
Влияние на ферменты стероидогенеза.
«Негормональные» механизмы действия фитоэстрогенов — индукция апоптоза.
Показания к применению фитоэстроген-содержащих растений.
Выводы

Введение.

Видное место среди растений, применяемых для лечения гормонозависимых опухолей (более 40% всех опухолей), занимают травы с высоким содержанием фитоэстрогенов. Их лечебный эффект связывают со способностью к избирательной блокаде эстрогеновых (и андрогеновых) рецепторов на клетках опухолей, а также с изменением активности некоторых ферментных систем, участвующих в синтезе и метаболизме гормонов.

Научные изыскания последних лет указывают на наличие у фитоэстрогенов противоопухолевой активности, не имеющей отношения к эндокринной регуляции. В частности, доказана способность флавоноидов индуцировать и усиливать апоптоз, блокировать действие ростовых факторов на клетку и моделировать иммунные реакции по отношению к злокачественной клетке. В связи с этим противоопухолевый эффект фитоэстрогенов был зарегистрирован в экспериментах с опухолями, не имеющими гормональной зависимости (толстый кишечник, легкие, печень и др.).

Факт гормональной зависимости опухолей молочной железы, эндометрия, предстательной железы в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, так же как и объективность эффекта антигормональной терапии. Однако вопрос о применении лекарственных растений в этой области нельзя считать до конца определенным. С одной стороны, известно онкопрофилактирующее действие фитоэстрогенов сои при раке молочной железы. С другой стороны, логично было бы ожидать от растения с высокой гормональной активностью провоцирующего усиление роста. В связи с этим нам показалось важным определить показания и противопоказания к применению ФЭ-содержащих растений в онкологии. Для этого решались следующие задачи:

1. Проводился анализ молекулярных эффектов фитоэстрогенов

2. Оценивалось распределение ФЭ по эстрогеноподобной активности

3. Формировался список растений в соответствии с содержанием ФЭ

Классификация фитоэстрогенов

Чаще всего встречается упрощенная классификация фитоэстрогенов по химическому строению, в которой выделяются 3 группы:

1. Изофлавоны (генистеин, дайдзеин, апигенин, биоханин и т.д.)

2. Лигнаны (энтеродиол, энтеролактон)

3. Куместаны (куместрол, веделолактон, пликадин)

Внутри первой группы химики выделяют порядка 15-17 подгрупп, что для медицинской практики пока не имеет особенного значения. К изофлавонам относят генистеин, дайдзеин, апигенин, кверцетин и другие вещества. Лигнаны представлены в основном двумя соединениями – энтеродиолом и энтеролактоном. Куместаны рассматриваются на примере куместрола.

Имеются групповые различия в эффектах. Однако эффекты изофлавонов существенно различаются, несмотря на принадлежность их к одной химической группе. Таким образом, с точки зрения фармаколога далеко не всегда имеет смысл классифицировать действующие вещества растений по химическому признаку. Гораздо интереснее было бы видеть классификацию по силе эстрогенного эффекта, по степени аффинитета к эстрогеновым рецепторам, по преимущественному влиянию фитоэстрогенов на тот или иной подтип рецепторов, и как следствие, на тот или иной гормонозависимый орган. Можно предложить еще несколько признаков, по которым имело бы смысл классифицировать фитоэстрогены для пользы клинической практики. К сожалению, количество научной информации о фитоэстрогенах (хоть и довольно уже большое) еще не перешло в новое качество, для которого характерны были бы подобные классификации.

Фармакологические эффекты ФЭ, связанные с эндокринной регуляцией

При изучении механизмов влияния фитоэстрогенов на клетки гормонозависимых органов, а также системные аспекты гормональной регуляции, чаще всего обсуждаются:

1. Селективная модуляция эстрогеновых (андрогеновых) рецепторов

2. Изменение активности ароматазы и других ферментов стероидогенеза

3. Оптимизация печеночного и кишечного метаболизма гормонов

Селективная модуляция эстрогеновых рецепторов.

Феномен эндокринной регуляции подразумевает существование как минимум трех субъектов регуляции. Должен существовать регулирующий сигнал, кроме того, регулятор, издающий этот сигнал и, наконец, регулируемый субъект, воспринимающий сигнал. Так оно и есть: имеется эндокринная железа (регулятор), вырабатывающая гормон (сигнал), который воспринимается органом-мишенью (регулируемый субъект), вследствие чего функция последнего изменяется.

Для того чтобы гормон воспринимался клеткой-мишенью как совершенно конкретный сигнал, он должен иметь постоянную и неизменяемую химическую структуру. А участок клеточной мембраны, отвечающий за восприятие гормонального сигнала (рецептор), должен реагировать только на данный конкретный гормон, и ни на что иное. Говорят, что гормон должен подходить к своему рецептору, как ключ к замку.

Фитоэстрогены, не будучи полноценными с химической точки зрения эстрогенами для человека, все же имеют структуру, весьма близкую к эстрадиолу. Близкую ровно на столько, чтобы клеточный эстрогеновый рецептор воспринял фитоэстроген, как «свой ключ», и наступило бы присоединение молекулы фитоэстрогена к рецептору.

Процесс рецепции весьма сложен, и помимо соединения гормона с рецептором, включает также конфирмационные изменения рецептора под действием гормона, транспорт комплекса рецептор-гормон внутрь клетки и внутрь клеточного ядра, и, наконец, активацию определенных участков хромосомного аппарата. Таким образом, присоединение фитоэстрогена к рецептору – это только полдела. Вторая половина зависит оттого, достанет ли силы фитоэстрогену вызвать такие конфирмационные перестройки рецептора. Понятно, что лучше всего подобное действие осуществит «родной» эстрадиол, он вызовет самые сильный и бурный ответ клетки. Поставим его на одном конце линейки веществ с эстрогенным действием, присвоив ему статус «абсолютного плюса». Кто же тогда окажется на другом конце линейки? Это будет какое-то гипотетическое вещество, которое с одной стороны обладает достаточным сродством к рецептору, чтобы с ним связаться, а с другой стороны, имеет особенности химической структуры, препятствующие активации рецептора. Что же тогда получится? С одной стороны рецептор окажется блокированным, и никто больше к нему присоединиться не сможет. С другой стороны, данный связанный рецептор, выпавший из передачи сигнала, уже не в состоянии подействовать на хромосомный аппарат. Клетка через это «ухо» эстрогеновый сигнал уже «не услышит». Продолжая аналогию «ключ-замок», можно сказать так: в замочную скважину можно вставить похожий ключ, но повернуть его там и открыть дверь все равно не получится. В этом и заключается смысл действия блокаторов эстрогеновых рецепторов, применяемых для лечения рака молочной железы. Например, препарат тамоксифен. Присвоим ему статус «абсолютный минус» и поставим на противоположный от эстрадиола край линейки.

А что же фитоэстрогены, где они стоят на этой нашей виртуальной линейки. Оказывается, что они распределяются по всей ее длине. Часть из них близка к блокаторам, другая к эстрадиолу, а кто-то расположен где-то посередине. Получается, что при помощи фитоэстрогенов можно добиваться самого разнопланового эффекта на эстрогеновый рецептор – и блокирования, и наоборот стимуляции. Поэтому фитоэстрогены принято называть SERM – от английского Selective Estrogen-Receptor Modulator, то есть селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. В настоящее время существует фармакологическая группа синтетических препаратов, первый из которых, тамоксифен, уже упоминался выше. Он давно используется для лечения рака молочной железы. Ему на смену уже подошел более совершенный ралоксифен (Эвиста). А в научной разработке имеются еще несколько.

Как уже говорилось выше, поиск антиэстрогенных препаратов был продиктован необходимостью лечить рак молочной железы. Начиная применять тамоксифен, врачи ожидали появление побочных эффектов со стороны других органов, лишенных действия эстрогенов. Однако не вполне ожидаемым побочным эффектом явилась увеличивающаяся частота гиперпластических процессов в эндометрии, полипов и даже карцином. Данная ситуация не могла не заинтересовать исследователей, и в ходе изучения оказалось, что существует как минимум две субпопуляции эстрогеновых рецепторов – альфа и бета – неодинаково реагирующих на ксеноэстрогены. В частности, ЭР-альфа блокируется тамоксифеном, а ЭР-бета, напротив, стимулируется. Кроме того, оказалось, что плотность эстрогеновых рецепторов разных субпопуляций в разных эстрогенозависимых органах различается. Так, вполне объяснимо в молочной железе больше альфа-рецепторов, а в эндометрии – бета. Какое значение это имеет в контексте нашего разговора о фитоэстрогенах? На волне «соевого бума» появилось много БАДов, содержащих экстракт соевых бобов и даже очищенные флавоноиды генистеин и дайдзеин. Эти препараты стали активно применяться женщинами, как по назначению врача, так и без него. Со временем стали появляться сообщения о более частом выявлении гиперплазии эндометрия у женщин, слишком активно употреблявших БАД из сои. Последовавшие за этим эксперименты доказали стимулирующее влияние генистеина и дайдзеина на ЭР-бета.

Наибольшей эстрогеноподобной активностью обладают хмель, солодка, клевер, люцерна, душица. Так, например, эстрогенную активность хмеля, активность которого, по-видимому, связана в первую очередь с изоксантохумолом и пренилнарингенином, исследовали методом Аллена-Дойзи на кастрированных мышах и инфантильных крысах. У крыс экстракт хмеля вызывает появление эструса или проэструса. Активность 1 кг сухого хмеля, экстрагированного водой, составила 1000 мышиных единиц. Наиболее активной оказалась фенольная фракция хмеля, обладающая эстрогенной активностью, равной 25 000 мышиных единиц (на 1 кг сухого хмеля). Фенольная фракция в дозе 10-30 мг на мышь и 20-40 мг на крысу вызывала эстрогенный эффект у 80% животных. В гениталиях обнаруживались изменения, характерные для эстрогенного действия: влагалище было заполнено студенистой жидкостью, рога матки утолщены, масса гениталий подопытных животных была в 2,7 раза выше, чем у контрольных животных.

По мнению А. Ф. Гаммерман (1976) солодка имеет самую высокую эстрогенную активность из кормовых растений. Установлено, что солодка обладает эстрогенной активностью, превышающей 10 000 ME в 1 кг сухой массы, тогда как у люцерны и клевера она не выше 1300 ME (Д. А. Муравьева, 1978). Эстрогенная активность солодки голой связана с наличием в ней эстриола (И. А. Муравьев и соавт., 1972). В то же самое время известно, что солодка содержит формононетин, ответственный за эстрогеноподобное действие клевера, люцерны и софоры желтеющей.

Таблица №1. Сводная таблица растений, содержащих фитоэстрогены.

Фитоэстроген	Растения	Эстрогенная активность
Генистеин	Соя, галега, клевер, жарновец метельчатый	Высокая, избирательная
$\"\"$
дайдзеин
$\"\"$
Изоксантохумол	Хмель, клевер красный	Высокая
$\"\"$
8-пренилнарингенин
Биоханин-А	Клевер, люцерна	Высокая
$\"\"$
Биоханин-В (формононетин)	Солодка, софора желтеющая, люцерна	Высокая
$\"\"$
Куместрол	Клевер, люцерна, подсолнечник, пророщенные зерна злаковых, пуэрария	умеренная
$\"\"$
Апигенин	Ромашка, шлемник, осот, авран, береза, бессмертник, валериана, волдырник, гладыш, горечавник, мытник, подорожник, петрушка, солодка, чабрец, тысячелистник, чистец, шалфей	отсутствует
$\"\"$
Энтеродиол, энтеролактон	Лен, пшеница, рожь, орехи, рис, вишня, яблоко, морковь	слабая
$\"\"$
Хризин	Пикульник, тополь, шлемник,	слабая
$\"\"$
Кемпферол	Астрагал шерстистоцветковый, белокопытник, береза, бересклет, бессмертник, бодяк, борщевик, брусника, валериана, василек, василистник, володушка, галега, герани, горцы, горичник, зверобой, каштан, клевер, клоповник, княжик, колокольчик и т.д. Не менее 183 растений	отсутствует
$\"\"$
Нарингенин	Бессмертник, василек, ива, щавель конский, яблоня	слабая
$\"\"$
Ресвератрол	виноград	слабая
$\"\"$

Таким образом, мы имеем все основания для введения ограничений по использованию солодки, хмеля, клевера и люцерны у больных раком молочной железы, по крайней мере, у тем, что имеют положительный иммуногистохимический рецепторный профиль. И напротив, данные растения могут быть рекомендованы для применения в комплексной терапии больных раком предстательной железы.

Влияние на ферменты стероидогенеза.

Существующие в настоящее время подходы к антигормональной терапии в онкологии, в частности, рака молочной железы, ориентированы на препараты двух групп. Об антиэстрогеновых препаратах мы уже сказали. Вторая группа – ингибиторы ароматазы. Препараты данной группы уже зарекомендовали себя с хорошей стороны. В связи с этим вполне объясним научный интерес к вопросу о том, а как же действуют на ферменты стероидогенеза фитоэстрогены. Был проведен целый ряд научных изысканий, результаты которых мы суммировали в двух последующих таблицах, разделив эффекты фитоэстрогенов по сфере испытания – эндометрий и молочная железа. На рисунке №1 приводится схема синтеза половых стероидов, соотнося с которой наши таблицы, можно представить точки приложения эффектов фитоэстрогенов. Наибольший интерес представляют растительные вещества, способные по аналогии с соответствующими медикаментами блокировать ароматазу (CYP19). В культуре клеток молочной железы таковыми являются ресвератрол, энтеролактоны и в меньшей степени генистеин. В эндометрии по антиароматазному действию лидируют апигенин, хризин, нарингенин и кемпферол. У генистеина обнаружен стимулирующий эффект по отношению к ароматазе в эндометрии.

Таблица №2. Изменение активности ферментов стероидогенеза в эндометрии под влиянием фитоэстрогенов.

	ароматаза	3-бета-HSD	17-бета-HSD
генистеин	стимулирует	подавляет	подавляет
дайдзеин	0	подавляет	подавляет
биоханин A	0	подавляет +	0
апигенин	подавляет +
энтеродиол	0	0	0
энтеролактон	0	0	0
зеараленон	подавляет +		подавляет +
нарингенин	подавляет
хризин	подавляет
кверцетин	0	0	подавляет
куместрол		подавляет
кемпферол	подавляет

Таблица №3. Изменение активности ферментов стероидогенеза в клетках молочной железы под влиянием фитоэстрогенов.

	ароматаза	17-бета-HSD
генистеин	подавляет	усиливает
энтеродиол	подавляет +	подавляет +
энтеролактон	подавляет +	подавляет +
ресвератрол	подавляет +

Таким образом, наличие антиароматазного эффекта у многих фитоэстрогенов, пусть и выраженного в разной степени, позволяет позиционировать ФЭ-содержащие растения в качестве средства многофакторного влияния на гормонозависимые виды опухолей молочной железы и эндометрия. В последней случае применение, растений, содержащих генистеин, является нежелательным.

«Негормональные» механизмы действия фитоэстрогенов — индукция апоптоза.

Растительные вещества, названные фитоэстрогенами по причине их способности оказывать эстрогеноподобное влияние, отнюдь не ограничивают свой эффект гормональным рецептором и ферментами стероидогенеза. Не удивительно, что у многих из них был обнаружен цитостатический эффект по отношению как к гормононезависимым видам рака молочной железы и предстательной железы, так и к опухолям, изначально не относящимся к гормонозависимой сфере – рак легких, рак толстого кишечника, рак щитовидной железы, рак кожи и т.п. На клеточном уровне данное воздействие выражается в усилении апоптоза, в развитии которого были экспериментально распознаны следующие механизмы:

• Подавление экспрессии генов, отвечающих за синтез антиапоптогенных белков Bcl-2 и возрастание коэффициента Bax/Bcl2

• Усиление конфирмационных изменений Bax с последующей транслокацией его из цитозоля в митохондрии, приводящие к уменьшению мембранного потенциала и высвобождением цитохрома С. Появление цитохрома С в цитозоле активирует капсазу-9 и капсазу-3.

• Подавление экспрессии гена, отвечающего за синтез белка – ингибитора апоптоза (IAPs) .

• Фосфорилирование митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), возрастание внутриклеточного Са++, приводящие к активному образованию агрессивных соединений кислорода.

• Образование ДНК-комплексов с топоизомеразой-I и топоизомеразой-II, запускающее клеточную гибель.

• Усиление апоптоза, возникающего под действием химиопрепаратов (апигенин+5ФУ)

• Блокирование клеточного цикла злокачественных клеток в S- и G2/M-фазах.

Можно с уверенностью утверждать, что для клинической практики, когда формирование противоопухолевого эффекта осуществляется благодаря совокупности многочисленных терапевтических направлений, не меньшую важность имеют доказанные антиоксидантный, антигипоксантный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, вазоактивный и прочие эффекты фитоэстрогенов.

Показания к применению фитоэстроген-содержащих растений.

• Рак молочной железы

• Рак эндометрия

• Рак яичников

• Рак предстательной железы

• Мастопатия

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

• Гиперплазия и полипы эндометрия

Выводы

Исходя из всего сказанного выше, очевидным становится, что при раке молочной железы и эндометрия противопоказано применение растений, содержащих ФЭ с высокой эстрогеноподобной активностью, например, хмеля и солодки. Однако творческий подход к выбору трав требует различать эффект мощных проэстрогеновых растений, содержащих генистеин и дайдзеин (галега, дрок, соя и т.п.), которые неодинаково действуют на подгруппы рецепторов к эстрадиолу. Можно получить хороший лечебный эффект при опухолях молочной железы, в тоже самое время создать угрозу прогрессирования гиперпластических процессов в эндометрии.

Напротив, рак предстательной железы, как и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, напротив, требуют назначения растений с максимальной эстрогенопозитивной активностью.

Растения, содержащие энтеролактоны, в силу довольно слабого эстрогенного действия, скорее всего, должны оцениваться как слабые SERM`ы, подходят прежде всего для профилактики онкопатологии. В силу того, что эти вещества в основном содержатся в злаковых культурах, ягодах, орехах, здесь нужно говорить не столько о фитотерапии, сколько лечебном питании.

Лекарственные растения, преимущественно содержащие флавоноиды с низкой эстрогенопозитивной активностью, в особенности апигенин, хризин, лютеолин (шлемник байкальский, осот розовый, ромашка аптечная и т.п.), могут применяться при опухолях с любой степенью гормональной зависимости.